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近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)覺醒睡眠研究團隊在《當(dāng)代生物學(xué)》和《先進科學(xué)》發(fā)表系列研究成果，分別揭示褪黑素促睡眠的新靶點，以及褪黑素在睡眠期促進神經(jīng)元形體結(jié)構(gòu)回縮的新功能，為失眠和睡眠質(zhì)量低下的治療提供新思路。

增加非快速眼動睡眠時間

褪黑素是松果體釋放的一種體液調(diào)控因子，在睡眠調(diào)節(jié)中扮演重要角色。陸軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室教授胡志安介紹，在臨床實踐中，服用褪黑素或褪黑素受體激動劑有助于改善睡眠障礙。然而，目前學(xué)界對于褪黑素參與睡眠發(fā)生的神經(jīng)機制，以及褪黑素是否存在其他與睡眠相關(guān)的功能尚不明晰。

胡志安、陸軍軍醫(yī)大學(xué)教授何超、副教授任栓成組成的研究團隊早期發(fā)現(xiàn)丘腦室旁核（PVT）在調(diào)控覺醒睡眠過程中扮演重要角色。

本次研究揭示了褪黑素通過影響PVT調(diào)控非快速眼動睡眠的作用機制，發(fā)現(xiàn)褪黑素可以抑制PVT神經(jīng)元的活性，增加非快速眼動睡眠時間，從而有利于入眠。

胡志安說，可以把PVT理解為大腦里控制覺醒和睡眠的開關(guān)，這個開關(guān)上有很多鎖，它們是褪黑素1型和2型受體，而褪黑素是這些鎖的鑰匙。褪黑素可通過與其受體結(jié)合，關(guān)閉PVT這一“開關(guān)”，從而使非快速眼動睡眠的時間顯著增加，幫助人們睡得更深。相反，如果阻斷了PVT內(nèi)褪黑素與其受體的結(jié)合，非快速眼動睡眠的時間就會減少，清醒的時間則變長。

此外，研究發(fā)現(xiàn)褪黑素受體表達具有節(jié)律性，褪黑素受體的數(shù)量會隨著白天黑夜的更替而變化。“綜合PVT神經(jīng)元在光暗周期中的內(nèi)在特性及褪黑素受體表達模式，提示褪黑素主要是起睡眠引導(dǎo)作用。”胡志安說，具體而言，當(dāng)夜晚來臨，褪黑素會開始分泌并作用于PVT神經(jīng)元，大腦將更容易進入休息狀態(tài)。

這也提醒睡眠障礙患者，在使用褪黑素輔助治療失眠時，不能將其當(dāng)成單純的安眠藥使用，保持規(guī)律作息對于維持良好的睡眠至關(guān)重要。

促進神經(jīng)元回縮提升記憶能力

睡眠神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)理論認(rèn)為，在覺醒時新信息不斷輸入大腦，為了適應(yīng)信息傳遞需求，神經(jīng)元體積不斷增大，有利于神經(jīng)元間的突觸建立聯(lián)系。不過，神經(jīng)元體積不會無限增大。睡眠期間，由于接受外界刺激的功能減弱，神經(jīng)元會發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)回縮，以更好地應(yīng)對次日醒后的任務(wù)。

研究團隊根據(jù)褪黑素在進入睡眠后會持續(xù)升高，并在睡眠期分泌達到最高峰這一現(xiàn)象，進一步推測褪黑素可能參與睡眠期神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)回縮。

“經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，進入睡眠后，褪黑素會激活其3型受體，以降低記憶神經(jīng)元興奮性，從而促進睡眠期神經(jīng)元的樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)回縮。”胡志安介紹，研究團隊在內(nèi)嗅皮層記憶神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了睡眠期樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)回縮現(xiàn)象，4小時睡眠可使樹突棘密度減少28%，剝奪睡眠則可導(dǎo)致樹突棘密度增加78%。

在睡眠期時，內(nèi)嗅皮層中的褪黑素水平明顯升高，并且內(nèi)嗅皮層記憶神經(jīng)元高度表達褪黑素3型受體，而褪黑素1型和2型受體表達較低。如果在睡眠期抑制褪黑素3型受體，將顯著引起記憶神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)回縮障礙。

通過上述研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)覺醒轉(zhuǎn)入睡眠時，褪黑素分泌水平升高，褪黑素通過腦脊液途徑到達PVT，利用PVT內(nèi)的褪黑素1型和2型受體發(fā)揮促進睡眠的作用。在進入睡眠期后，褪黑素將進一步分泌，通過褪黑素3型受體促使記憶神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)回縮。

由此可以推測，褪黑素分泌及其受體信號損害可能成為某些重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病中出現(xiàn)睡眠和記憶障礙的潛在病理因子。

“這將有助于指導(dǎo)治療失眠和睡眠質(zhì)量低下藥物的精準(zhǔn)研發(fā)。”胡志安說，比如目前臨床已使用阿戈美拉汀這種激活褪黑素1型和2型受體的藥物來治療失眠問題。

未來，如果能夠開發(fā)聯(lián)合應(yīng)用3型受體激動劑，則有望進一步提高人們的睡眠質(zhì)量并提升記憶能力。